Coopération spatiale

La radiothérapie agit sur la maladie locorégionale ; la chimiothérapie quant à elle agit sur la prévention de la diffusion métastatique et peut interagir avec la radiothérapie au niveau locorégional. La coopération temporelle est observée pour les associations concomitantes lorsque deux agents sont utilisés simultanément.

Effet additif

Lorsque chaque modalité thérapeutique est efficace indépendamment de l’autre, il y a un effet additif, cet effet est maximal si les deux traitements peuvent être délivrés de façon optimale sans entraîner d’augmenter des toxicités.

Effet supra-additif

Il s’agit de la potentialisation d’une des modalités par l’autre. L’effet cytotoxique du traitement combiné est supérieur à la somme des effets pris isolément. Cet effet final est appelé supra-additif ou synergique au sens pharmacologique.

Principales interactions possibles entre la radiothérapie et les produits cytotoxiques

Plusieurs mécanismes d’interaction entre les produits tels que le cisplatine, le 5’FU et la radiothérapie ont été identifiés à condition d’une administration concomitante ou chronologiquement très proche des deux agents.

    Au niveau moléculaire :

La radiothérapie et la chimiothérapie ont en commun de cibler la double hélice d’ADN. Celle-ci peut être directement lésée par certains rayonnements eux-mêmes tels que les neutrons ou indirectement par l’intermédiaire des radicaux libres. Ces derniers provenant de la radiolyse de l’eau, forment en présence de l’oxygène des peroxydes, créant des lésions qui ne peuvent pas être réparées. Ainsi, une dose de 1 Gy induit au niveau d’une cellule environ 1000 cassures simple brin pour 40 cassures double brins. L’effet majeur de l’irradiation sur les cellules s’effectue par l’intermédiaire des cassures double brins et des dommages multiples localisés, et est lié au niveau résiduel des lésions après réparation. Le fait d’administrer de la chimiothérapie concomitamment à l’irradiation permet d’espérer une augmentation du nombre de cassures double brins non réparées, et par ce fait, une augmentation de l’efficacité thérapeutique. Certaines drogues semblent agir par inhibition de la réparation des lésions radio-induites par différents mécanismes :

- Soit par ajout de lésion : le cisplatine induit des lésions supplémentaires dans l’ADN, monoadduits et des pontages interbrins empêchant la réparation de l’ADN et transformant des lésions réparables en dommages irréversibles et létaux. L’etoposide est un poison de la topoisomérase II (indispensable à la réplication de l’ADN) utilisé dans le traitement du cancer bronchique. Cette drogue est responsable de la création de cassures simple et double brins supplémentaires.

- Soit par inhibition de la production de précurseurs de la synthèse d’ADN : le 5FU est un antimétabolite ciblant la thymidilate synthétase qui est indispensable à la synthèse de l’ADN. Par ce biais, elle bloque les mécanismes de réparation qui nécessitent une synthèse de l’ADN.

    Au niveau cellulaire :

Les interactions à l’échelle cellulaire sont pour l’essentiel liées au cycle cellulaire. Le compartiment G2M est le plus radiosensible, la phase S étant la plus radiorésistante. Des drogues toxiques en phase S peuvent produire une coopération cytocinétique comme c’est le cas pour l’etoposide.

Le taxol peut induire un recrutement cellulaire dans la phase radiosensible du cycle, permettant aux radiations ionisantes d’être plus efficaces par un phénomène de synchronisation.

Les cellules tumorales sont fréquemment hypoxiques. La mitomycine C est électivement métabolisée dans les cellules hypoxiques, plutôt radiorésistantes. Il s’agit d’une coopération selon le degré d’oxygénation.

    Au niveau tissulaire :

La diminution de la masse tumorale par la radiothérapie et la revascularisation due à une réoxygénation peuvent améliorer la pénétration de la chimiothérapie et l’efficacité de la radio-chimiothérapie concomitante.